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LA recherche du labex
1. Immunité & Cancer
Ces travaux visent à déterminer les voies de signalisation et facteurs de transcription impliqués dans le développement, l’homéostasie et la fonction des cellules immunitaires. D’autres travaux s’intéressent aux effets du système immunitaire sur le développement et le contrôle des cancers principalement abordé sous l‘angle de l’action d’une cytokine, le TGF-B, sur les LT. Enfin, les mécanismes responsables de l'échappement des tumeurs à la surveillance immunitaire sont également étudiés au sein du LabEx.
Réalisations majeures :
- Fonctions de NF-kappaB dans les LT et dans le cancer.
- Action du TGF-b sur les LT avec des conséquences directes sur le développement et la progression des cellules cancéreuses. Certaines cibles identifiées ont donné lieu à la génération d’anticorps brevetés (sous licence avec SANOFI).
- Injection du ligand de TLR7 restaurant la fonction des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la tumeur
- CD73 constitue un nouveau point de contrôle immunitaire (ICP).
- Propriétés oncolytiques du Rotavirus qui peuvent surmonter la résistance à l’immunothérapie basée sur le blocage des ICP, et la sous-population cDC1 et l'IFN III associés à un meilleur pronostic dans le cancer du sein.
- Rôle de l’alarmine IL-33 dans l’activation de cellules NK et de l’immunité anti-tumorale ainsi que la réactivation des rétrovirus endogène (HERV) au cours du processus d’oncogenèse.
Outils : modèles murins, modèles neurodégénératifs, cellules de patients, cytométrie spectrale, RNA-seq, scRNA-seq, études transcriptomiques à l’échelle de la cellule unique, analyses spatiales in situ.
2. Virus et Cancer
L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) peut évoluer vers une infection chronique, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Le traitement de l’HB chronique nécessite de nouvelles approches pour cibler directement le minichromosome viral, qui est responsable de la persistance de la maladie.
Réalisations majeures :
- Analyse approfondie du ciblage CRISPR-Cas9 sur le minichromosome du VHB décrivant un rôle crucial de l’histone chaperonne HIRA dans l'interaction entre le génome du VHB et la machinerie cellulaire hôte pour assurer la formation et la transcription active du minichromosome viral dans les hépatocytes infectés.
- L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) peut conduire au développement d'un carcinome hépatocellulaire. Un dérèglement du remodelage de la matrice extracellulaire avec un rôle de l'héparanase-1 est observé favorisant l'infection par le VHC.
- La Nétrine-1 a été identifiée comme facteur inductible de l'inflammation dans le foie, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement de la maladie hépatique chronique à l'aide d'un anticorps thérapeutique développé par le CRCL et utilisé en clinique (brevet européen en collaboration avec Netris Pharma).
Outils : Biologie moléculaire, modèles cellulaires, modèles ex vivo.
3. Mort Cellulaire et Cancer
Ces travaux portent sur tous les aspects cellulaires liés aux récepteurs de la dépendance (DR) à double capacité de signalisation induisant une survie en présence de leur ligand, avec une activité importante au cours du développement embryonnaire et tumoral. La fonction des DR est importante pour réguler la migration des cellules pendant le développement de la tumeur. Enfin, il a été montré un échappement tumoral via la sécrétion autocrine du ligand conduisant à une stratégie thérapeutique basée sur l'inhibition de la liaison des ligands, rétablissant ainsi la fonction pro-apoptotique des DR.
Une autre thématique porte sur les cancers pédiatriques vise à définir l’impact de l’origine et du contexte développemental dans lesquels se développent les cancers pédiatriques sur la résistance à la mort cellulaire avec un focus sur les sarcomes et les tumeurs cérébrales. Trois grands axes sont développés : la cooptation de programmes développementaux de résistance à la mort cellulaire par les cellules tumorales ; l’analyse du rôle de l’hétérogénéité et de la plasticité intra-tumorale dans la résistance à la mort cellulaire en réponse aux traitements ; et l’impact du contexte ontogénique sur le blocage des voies de mort cellulaire.
Réalisations majeures :
- Identification des mécanismes moléculaires conduisant à la mort cellulaire induite par les DR
- Approche "de la paillasse au chevet" pour le traitement de la maladie en lien avec Netris Pharma ayant développé en 2011 un anticorps (NP137) qui empêche la liaison de la Nétrine-1 avec ses DR déclenchant l'apoptose. Ces résultats ont conduit à un essai clinique de phase I en 2017 et de phase II pour le cancer de l'endomètre depuis 2020.
- Les organoïdes dérivés de biopsies de rhabdomyosarcomes pédiatriques et de gliomes pédiatriques miment les caractéristiques histologiques et moléculaires de leur tumeur d’origine et préservent l’hétérogénéité intra-tumorale. Il est étudié l’impact oncogénique synergique de voies développementales et de la mutation H3K27M.
Outils : PDX, modèles zebra-fish, modèles murins syngéniques orthotopiques inter-âge de rhabdomyosarcome et d’ostéosarcome, modèles cellulaires ex vivo, organoïdes, analyse multi-omique.
4. Cellules Souches et Cancer
Ce travail porte sur les mécanismes moléculaires contrôlant l’auto-renouvellement et l’adaptabilité des cellules souches embryonnaires pluripotentes chez les mammifères. De nombreux gènes contrôlant la pluripotence naïve sont réexprimés dans les cellules tumorales humaines dont le rôle exact est étudié dans la perspective d’une utilisation pour la thérapie cellulaire et la médecine régénérative. D’autres travaux du LabEx portent sur la compréhension du contrôle du cycle cellulaire dans les cellules souches du cortex cérébral en développement. Avec l’identification de caractéristiques uniques de cellules souches précoces du cortex cérébral chez les primates humains et non humains. La plasticité des cellules souches neurales des primates a été étudiée pour la mise place d’une procédure de thérapie cellulaire ciblée qui peut atténuer les déficits cognitifs induits par la maladie de Parkinson chez le primate non humain.
Réalisations majeures :
- Mode d’action des facteurs de transcription KLF4 et KLF5 dans le contrôle de la pluripotence chez la souris
- Leader mondial de la production de lignées humaines dotées de caractéristiques transcriptomiques et épigénétiques similaires à celles des PSC de souris et modèles in vitro de la pluripotence naïve chez le lapin et le macaque.
- Analyse du transcriptome des cellules pluripotentes des embryons de lapin et de macaque
- Existence d’une zone germinale spécifique aux primates, la zone sous-ventriculaire externe (OSVZ) qui contient une grande diversité de progéniteurs
- Expression différentielle de miARN spécifiques aux primates, distinguant la VZ et l'OSVZ ciblant des gènes du cycle cellulaire, conférant son propre schéma de régulation du cycle cellulaire à chaque zone germinale.
Outils : modèles lapin, souris et primates non-humains, lignées de cellules souches pluripotentes (PSC), Single-cell RNA-Seq, miRNA, Tranches corticales organotypiques d'embryons de singe, organoïdes 3D dérivés de cellules souches pluripotentes témoins et mutantes.
5. Epigénétique et Cancer
Cette étude porte sur les ARN ribosomiques (ARNr) et a été la première à mettre en lumière la plasticité de l'ARNr et ses masters régulateurs, Fibrillarine et Nucléoline, comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques
- Cartographie des sites de méthylation variants et invariants de l’ARN ribosomique humain.
- Existence de ribosomes fluorés suite au traitement au 5FU et caractérisation de leur rôle dans la régulation de la traduction qui contribue à la résistance à cette chimiothérapie.
- Démonstration inattendue d’un niveau faible de biogenèse des ribosomes dans les cellules échappant aux traitements et responsables de la récidive.
Les travaux conduits dans le cadre du LABEX ont permis d’accélérer le transfert de données pré-cliniques vers la clinique (co-leader de la conduite de l’essai clinique VICTORIA) et les études ancillaires ont permis d’identifier des régulateurs de la biogenèse des ribosomes permettant de prédire les réponses des patientes.
6. Plasticité et Cancer
Ces travaux portent sur le rôle des facteurs de transcription (FT) contrôlant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dans l'initiation tumorale et la plasticité des cellules cancéreuses. L'EMT est un processus embryonnaire fondamental permettant la reprogrammation des cellules épithéliales polarisées vers un phénotype mésenchymateux. Cibler la plasticité des cellules tumorales induite par l’EMT peut donc représenter une approche innovante pour le traitement du cancer, ce qui est étudié au sein du Labex.
Réalisations majeures :
- Identification des mécanismes embryonnaires réactivés lors de la progression tumorale et validation des marqueurs de progression du cancer nouvellement identifiés
- Rôle des FT induisant les EMT (EMT-TF) dans l'initiation et le développement de tumeurs primitives, notamment les cancers du sein triple négatif et les mélanomes agissant comme de véritables oncoprotéines en atténuant les principaux mécanismes oncosuppresseurs et en attribuant aux cellules des caractéristiques de cellules souches
- Expression conjointe d'un EMT-TF et d'une oncoprotéine mitogène favorisant la transformation néoplasique des cellules épithéliales mammaires in vitro et le développement de carcinomes mammaires in vivo.
- Implication de ZEB1 comme régulateur clé des transitions phénotypiques réversibles.
7. Stratégies thérapeutiques du Cancer
Ces stratégies incluent de cibler des agents de contraste ultrasonore pour améliorer le diagnostic de cancers ainsi que promouvoir l’action de chimiothérapie ou immunothérapie par une application localisée d’ultrasons de puissance et percer les mécanismes de la neuromodulation par ultrasons dans le but de réduire les douleurs liées aux cancers.
Réalisations majeures :
-Il a été démontré qu’il était possible de fonctionnaliser des bulles micrométriques pour cibler la Nétrine-1 et détecter par imagerie ultrasons des cancers mammaires exprimant cette protéine. Différentes stratégies thérapeutiques combinant ultrasons et agents chimiques anticancéreux ont été élaborées : i) la cavitation pour la charge et le transport de chimiothérapie dans des érythrocytes, ii) l’utilisation de la cavitation stable pour augmenter la délivrance et l’effet de chimiothérapie et iii) l’utilisation de la cavitation inertielle pour perméabiliser les membranes cellulaires dans un but thérapeutique ou de transfection.
-l’anti-Nétrine-1 a été au cours du projet LabEx testé en phase 1 puis dans diverses phases 2.