CRCL - « Hépatites Virales et Pathogénèse des Maladies Chroniques du Foie »

Thématique

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le 5ème cancer le plus fréquent dans le monde et occupe la troisième place en termes de mortalité associée à cette maladie. Dans le monde, les infections chroniques par les virus HBV et HCV constituent la principale cause des maladies du foie conduisant au CHC, tandis que la sur-infection par le virus de l’hépatite Delta (HDV) avec le HBV accélère considérablement la progression de la maladie. Les lésions hépatiques induites par l’alcool et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) sont des causes fréquentes et croissantes de CHC, en particulier dans les pays occidentaux.

L’infection chronique par HBV est la maladie infectieuse chronique la plus répandue dans le monde avec plus de 250 millions d’individus concernés et, par conséquent, la première cause de CHC et un problème majeur de santé publique. L’infection par le HBV est un modèle de persistance virale, car la plupart des patients infectés ne se débarrassent jamais du minichromosome de ce virus et portent certaines de ses séquences intégrées dans l’ADN de l’hôte. La résolution clinique de l’infection nécessite le contrôle des génomes viraux persistants et des cellules infectées résiduelles par le système immunitaire. Le traitement actuel des mono-infections chroniques par HBV avec des analogues nucléosidiques ne permet qu’une suppression virale dépendante de la poursuite du traitement. Enfin, la prise en charge des patients co-infectés par HBV et HDV est limitée par le faible taux de réponse au traitement par interféron, seule molécule active sur ce dernier.

Quant à l’infection par le HCV, bien qu’une révolution thérapeutique ait été observée ces dernières années, permettant la guérison de la plupart des patients, un risque résiduel de développement de CHC demeure. Les mécanismes possibles impliqués dans le CHC induit par le HCV comprennent la reprogrammation du métabolisme hépatique par le HCV, le stress et l’inflammation cellulaires chroniques, et d’autres modulations des voies de signalisation cellulaire. Également, les connaissances générées par les études sur HCV peuvent devenir pertinentes pour la compréhension des maladies hépatiques et du CHC induits par l’alcool ou la NASH.

Dans ce contexte, les priorités de recherche suivantes basées sur deux axes principaux seront développées :

1) Biologie de l’ADNc du HBV, le minichromosome viral : vers une inactivation ou une dégradation

2) Pathogénie moléculaire des maladies du foie et prédisposition au CHC

Projets

Les projets du Labex se concentrent essentiellement sur la régulation de l'ADNc du virus de l'hépatite B (VHB) et le ciblage a étudié le rôle biologique des hélicases DDX5/17 dans la transcription de l'ADNc et le traitement de l'ARN. En particulier, nous avons démontré que DDX5/17 régulait à la fois la terminaison de la transcription et l'émergence de variants épissés de l'ARN du VHB dans des cultures de cellules hépatiques infectées par le VHB, entraînant par conséquent un réglage fin de la réplication virale. Compte tenu du rôle suggéré des ARN épissés du VHB dans la pathogenèse du cancer du foie, l'analyse de l'ARN-Seq est en cours dans des échantillons de carcinome hépatocellulaire dérivé du VHB, afin de corréler les caractéristiques cliniques aux niveaux d'expression de DDX5/17 et aux phénomènes d'épissage de l'ARN du VHB.

Nous avons également identifié le canal anionique dépendant de la tension (VDAC), une porine de la surface externe des mitochondries qui s'oligomérise en réponse au stress cellulaire et libère ainsi des facteurs pro-apoptotiques des mitochondries dans le cytoplasme, comme un acteur majeur de la résistance à l'apoptose dans le contexte des hépatites virales. et une maladie hépatique d'origine métabolique. Nous avons mis en place des tests de dépistage pour l'oligomérisation du VDAC, des approches CRISPR pour éliminer les isoformes spécifiques du VDAC et des outils pour l'évaluation de l'expression des isoformes du VDAC dans des modèles animaux humains et murins afin d'évaluer plus en détail le rôle du VDAC dans les maladies du foie.

Enfin, à la recherche de déterminants de maladies hépatiques potentiellement régulés par le VHB et le VHC (qui lui-même régule le VDAC), nous avons identifié la nétrine-1. Compte tenu de la littérature croissante au carrefour de la maladie hépatique chronique et de l'inflammation, nous nous sommes lancés dans l'évaluation de la sensibilité de la nétrine-1 à l'inflammation et des effets de la nétrine-1 sur l'inflammation. Nous avons découvert que la nétrine-1 était effectivement déclenchée par l'inflammation et amplifie davantage l'inflammation dans un contexte aigu, ouvrant la voie à des études translationnelles concernant la nétrine-1 dans les maladies hépatiques chroniques.

Ensemble, ces données spécifiques au foie enrichissent la documentation de l'interaction entre la réactivation des fonctions hépatiques immatures/dédifférenciées corrélées à l'évolution de la maladie hépatique chronique et les conséquences pathologiques virales, métaboliques et inflammatoires.