CRCL - « TGF-beta et réponse immunitaire »

Thématique

Alors que le système immunitaire doit ignorer les cellules du soi afin d’éviter l’apparition de maladies auto-immunes, notre système de défense doit être aussi capable d’éliminer les cellules du soi qui le mettent en danger telles que les cellules tumorales. Par ailleurs, le système immunitaire doit également présenter un niveau de tolérance contre le microbiote qui vit en symbiose avec l’organisme. Contribuant à la croissance tumorale et prévenant du développement de l’auto-immunité, le Transforming Growth Factor beta (TGF-β) apparait comme une cytokine clef de la régulation du système immunitaire. Au sein du labEx, notre équipe étudie les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du contrôle par le TGF-β de la tolérance des lymphocytes T périphériques aux cellules du soi et au microbiote intestinal et cutané et analyse leurs effets à la fois sur l’auto-immunité et le développement tumoral.

 

Projet

Le Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) est une cytokine hautement conservée chez tous les mammifères. Son absence conduit à une activation massive du système immunitaire et à une auto-immunité affectant de très nombreux organes. Par ailleurs, cette cytokine, largement produite par le micro-environnement tumoral, freine l’action du système immunitaire et ainsi permettrait aux tumeurs de se maintenir dans l’organisme. Comprendre les mécanismes de régulation du TGF-β sur le système immunitaire est donc essentiel dans l’avancée de nos connaissances sur le rôle de notre système de défense en cancérologie. Nos précédents travaux ont révélé qu’au sein de notre système immunitaire, les cellules cibles des effets régulateurs du TGF-β étaient les lymphocytes T. Nous avons démontré que le signal donné par le TGF-β aux lymphocytes T réprime leur activation contre les cellules du soi et freine à la fois leur programme de différentiation pro-inflammatoire et cytotoxique (Immunity 2006). Nous avons pu montrer que le TGF- β contrôle la différentiation des cellules T CD8 à mémoire (Immunity 2012, Nature Com 2014) des cellules NKT (J. Exp.Med 2009, Blood 2012). Le TGF- β prévient de la production d’auto-anticorps en contrôlant la différentiation des cellules T folliculaire helper (J. Clin. invest 2014). Enfin nous avons pu montrer que le TGF- β affecte la biologie des lymphocytes T régulateurs Foxp3, en contrôlant leur stabilité et participent à leur fonction (J.exp.med 2005, Immunity 2015). En prenant en compte nos observations ultérieures, et en utilisant des outils récemment mis en place, notre équipe étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables du contrôle de la tolérance des lymphocytes T aux cellules du soi et au microbiote par le TGF-β. Nous investiguons les effets du TGF-β sur différentes sous-populations lymphocytaires T connues pour leur activité soit, répressive soit, activatrice du système immunitaire et leurs conséquences sur le développement tumoral. Par ailleurs, ces études de recherche fondamentale sont complétées par des approches pré-cliniques à partir des échantillons provenant de tissus de patients afin de confirmer nos observations et par le développement de médicaments ciblant spécifiquement les mécanismes de regulation que nous décrivons.