CRCL - "Apoptose, cancer et développement"

Thématique

L’équipe a développé le concept des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs membranaires ont la capacité d’induire la mort cellulaire lorsque leur ligand est absent. Les études actuelles sont focalisées sur (1) l’étude des mécanismes moléculaires permettant la mort induite par ces récepteurs à dépendance, (2) la découverte et la caractérisation de nouveaux récepteurs à dépendance, (3) l’analyse de l’impact physiologique de la fonction pro-apoptotique de ces récepteurs, dans le contrôle de l’échappement tumoral. Enfin, l’équipe cherche à transférer ses connaissances fondamentales vers les patients par le développement de thérapies anticancéreuses personnalisées, basées sur la réactivation de la mort cellulaire via ces récepteurs à dépendance.

Projets

Le groupe développe le concept des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs possèdent en effet la propriété de ne pas être inactifs en absence de ligand, mais au contraire, d’induire un processus actif d’apoptose. Une vingtaine de récepteurs à dépendance est connu à ce jour et nous avons fait l’hypothèse que cette activité de récepteur à dépendance est cruciale tant pour le développement embryonnaire que pour la régulation de la tumorigenèse. (Mehlen et al., 2011, Nat Rev Cancer).

Initialement, nous avons proposé que cette fonction de récepteur à dépendance permette de déterminer la localisation/migration des cellules – par exemple neurones ou cellules endothéliales- en éliminant celles se développant dans des régions inappropriées (Thibert et al., 2003, Science; Mille et al., 2009, Nature Cell Biology; Castets et al., 2009, Dev Cell). Dans le contexte du cancer, notre hypothèse est que ces récepteurs seraient des suppresseurs de tumeurs qui limiteraient l’échappement tumoral en induisant l’apoptose des cellules tumorales se développant en dehors du champ d’accessibilité du ligand (Mazelin et al., 2004, Nature ; Castets et al., 2012, Nature). Nous avons démontré cette hypothèse pour certains récepteurs à dépendance, et nous avons montré qu’une large fraction des cancers produisent de manière autocrine les ligands de ces récepteurs à dépendance ce qui est un mécanisme conduisant à l’échappement tumoral (Fitamant et al., 2008, PNAS).

Cette dernière démonstration a permis de proposer que, dans ces cancers présentant un gain de l’expression du ligand, une stratégie thérapeutique pourrait consister à bloquer l’interaction ligand/récepteur. Nous avons pu apporter, pour deux couples récepteurs à dépendance/ligands, la preuve de concept chez l’animal, que l’interférence à l’interaction ligand/récepteur à dépendance est associé à l’inhibition de la croissance tumorale et/ou à la prévention de la progression métastatique (Delloye-Bourgeois et al., 2009, JEM; Delloye-Bourgeois et al., JNCI, 2009; Bouzas et al., JCI, 2010). Un anticorps bloquant l’interaction entre un ligand -netrin-1- et ses récepteurs a dépendance a été développé précliniquement (Grandin et al., Cancer Cell 2016) et a été testé chez les patients atteint de cancer avancés depuis 2017 dans le cadre d’un essai de phase 1 avec des résultats cliniques très encourageants.

Le projet global des membres de l’équipe a donc aujourd’hui deux facettes :

1) un approfondissement des connaissances sur les mécanismes moléculaires en aval de ces récepteurs et ainsi mieux comprendre leur implication dans la progression tumorale.

2) il vise ensuite à accompagner le transfert vers la clinique des résultats obtenus en recherche fondamentale.