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CRCL - « Ribosome, Traduction et Cancer »

Le ribosome est la machinerie cellulaire traduisant l'ARNm en protéine. Pendant longtemps, le ribosome a été considéré comme une machinerie invariable dédiée uniquement au décodage des ARNm et à l'assemblage des protéines. Cependant, des découvertes récentes ont révélé la plasticité de la composition des ribosomes et son importance critique dans la régulation de l'expression des gènes. Ces découvertes ont permis de placer le ribosome au cœur de plusieurs processus physiologiques et pathologiques, mettant en évidence le ribosome comme une nouvelle cible clé en clinique. L'équipe Ribosome, Traduction et Cancer a contribué à établir ces nouveaux concepts et travaille en permanence pour les explorer et offrir de nouvelles opportunités en oncologie clinique.

Projet

D'une part, il ressort que les cellules ont le potentiel de produire des ribosomes de composition différente associés à une activité traductionnelle modifiée. L'équipe montré qu’au sein des cellules cancéreuses, les ribosomes présentaient des caractéristiques « spécifiques au cancer ». Premièrement, nous avons découvert que les traitements chimiothérapeutiques, tels que le 5-FU le plus largement utilisé, modifient la composition des ribosomes, qui présentent alors des activités de traduction sélectives vers les ARNm pour favoriser la survie. Deuxièmement, nous avons découvert que la modification chimique naturelle de l'ARN ribosomal, la 2'O-méthylation (2'Ome), est altérée dans les tumeurs, favorisant ainsi la traduction de protéines oncogènes telles que l'IGF1R pour favoriser la prolifération et la résistance à la chimiothérapie. Nous exploitons maintenant une technologie innovante, le RiboMethSeq, que nous avons implémentée au CRCL du banc aux pipelines bioinformatiques automatisés, pour identifier les sites d'ARNr 2'Ome qui présentent de la plasticité dans les tumeurs. Dans le programme LabEx, nous étudions la contribution de l'ARNr 2'Ome dans la plasticité des cellules cancéreuses (transition épithéliale-mésenchymateuse, Collab A Puisieux), dans l'identité des cellules cancéreuses (cancer pédiatrique, Collab M Castets) et dans la progression métastatique (métastase osseuse dans le cancer du sein, Collab P Clézardin).

D'autre part, les cellules tumorales sont caractérisées par des altérations du processus de biogenèse des ribosomes. Les cellules cancéreuses sont dépendantes de l'hyperactivation de la biogenèse des ribosomes qui maintient un taux élevé de synthèse protéique nécessaire à leur croissance et à leur hyperprolifération. Pourtant, tout défaut dans la biogenèse des ribosomes favorise les effets cytostatiques et/ou cytotoxiques par un processus appelé stress ribosomal. Sur la base de ce concept, des inhibiteurs de l'ARN polymérase I sont actuellement développés, certains d'entre eux ayant montré des bénéfices lors d'étapes précliniques et d'essais cliniques de phase I/II (par exemple, CX-5461, tumeurs solides avancées et cancers hématologiques). Dans le programme LabEx, nous développons actuellement des inhibiteurs du processus de biogenèse des ribosomes avec une spécificité plus forte, en nous concentrant sur deux facteurs clés de la biogenèse des ribosomes, FBL et NCL, tous deux impliqués dans la synthèse et le traitement des ARNr, et sur les protéines de la biogenèse des ribosomes qui sont exposées à surface cellulaire. Nous avons fait la preuve de concept concernant ces stratégies innovantes dans le PDAC, les cancers du sein triple négatif, le neuroblastome et le cancer colorectal (Collab C3D S Giraud et MA Albaret).


Publié le 11 avril 2023