INMG - "Institut Neuromyogène, Laboratoire Physiopathologie et Génétique du Neurone et du Muscle « Assemblage de la chromatine, domaines nucléaires, virus »

Thématique

Les corps nucléaires PML ou PML NBs (Promyelocytic Leukemia Nuclear Bodies) sont un archétype d'organites sans membrane présents dans la majorité des noyaux cellulaires des mammifères. Ils sont essentiels dans des processus cellulaires tels que la sénescence induite par des oncogènes ou la réponse au stress oxydatif et aux dommages à l’ADN, mais également dans le contrôle du processus inflammatoire ou la défense antivirale. Dans la majorité des noyaux, les PML NBs se présentent sous la forme de sphères creuses de 0,1 à 1 µm de diamètre dont la protéine suppresseur de tumeur PML forme l'enveloppe externe. Les PML NBs servent à concentrer les réactions biochimiques et/ou à réguler/séquestrer les protéines nucléaires, mais ils sont également des acteurs essentiels dans la régulation de la dynamique de la chromatine en étant notamment impliqués dans la voie d'assemblage du variant d'histone H3.3 dans la chromatine. A ce titre, les PML NBs concentrent les formes néosynthétisées de H3.3 pour potentiellement orienter son dépôt sur certains loci chromatiniens. L’équipe « Dynamique de la chromatine, domaines nucléaires, virus » que je dirige concentre ses efforts sur la compréhension des processus chromatiniens en lien avec l’activité des PML NBs. Nous nous focalisons essentiellement sur la gestion par les PML NBs d’évènements cellulaires en lien avec les dommages à l’ADN, le processus de sénescence, et l’inflammation. Nous utilisons pour cela différents modèles de pathologies inflammatoires, génétiques, et infectieuses.

Projet

Le LabEx DEV2CAN s’articule notamment autour de questionnements relatifs au microenvironnement tumoral et de processus génétiques menant à la tumorigenèse tels que dans le cas des glioblastomes. Dans le cas du microenvironnement tumoral le processus inflammatoire et la capacité des cellules d’activer ou non les voies de synthèse des interférons prennent une part prépondérante dans l’échappement des cellules tumorales au système immunitaire. Compte tenu de la capacité des PML NBs de répondre notamment à la signalisation interféron pour contrôler la production de cytokines pro- et anti-inflammatoires, leur rôle dans la dynamique chromatinienne en relation avec la modulation du microenvironnement tumoral demande à être investigué de façon plus systématique. Par ailleurs, les PML NBs jouent un rôle essentiel dans le processus de sénescence notamment par la modulation de la dynamique chromatinienne menant à des changements structuraux du génome importants et en relation avec la présence de H3.3 néosynthétisée et de son complexe protéique chaperon HIRA dans ces corps nucléaires. Les glioblastomes sont caractérisés du point de vue génétique par la présence quasi systématique de mutations spécifiques dans H3.3. Au vu de la dynamique qui lie H3.3, les PML NBs, et le processus de sénescence associé à des changements majeurs de la chromatine, la caractérisation des mécanismes sous-jacents contrôlant la dynamique chromatinienne, et associés à un axe PML NBs-H3.3/HIRA revêt un caractère primordial.