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LYOS - "Physiopathologie, diagnostic et traitements des maladies musculo-squelettiques"

Bien avant le développement des métastases osseuses cliniquement détectables, les cellules tumorales circulantes se disséminent dans la moelle osseuse où elles créent une niche cancéreuse propice à leur survie et à leur croissance ultérieure. La façon dont les cellules tumorales acquièrent ces traits métastatiques est restée obscure. De même, l'identité des sous-ensembles de cellules tumorales qui parviennent à survivre dans la moelle osseuse et à obtenir des métastases manifestes reste largement inconnue. Les principaux objectifs de l'équipe 2 de Philippe Clézardin sont d'identifier les moteurs oncogéniques et les régulateurs épigénétiques des gènes de métastases qui prédisposent ces sous-ensembles de cellules tumorales à se disséminer et à prospérer dans la moelle osseuse.
Projet
Le projet Labex consiste à étudier les rôles des récepteurs axonaux ROBO, de l'oncogène de la protéine à doigts de zinc 217 (ZNF217) et des microARN en tant que principaux moteurs et/ou régulateurs épigénétiques qui contrôlent les capacités d'initiation des métastases des cellules cancéreuses du sein vers les os. De plus, en collaboration avec Virginie Marcel (équipe de Jean-Jacques Diaz), travaillant au CRCL, nous étudions les fonctions des microARN et des snoARN qui régissent la nidification des cellules tumorales dans la moelle osseuse. Les microARN et les snoARN peuvent être libérés dans la circulation à partir des cellules tumorales, qu'ils soient libres ou contenus dans des vésicules appelées exosomes. Ces ARN non codants circulants sont remarquablement stables et peuvent servir de messagers intercellulaires après absorption par les cellules osseuses et reprogrammer ou éduquer les cellules réceptrices pour faciliter la formation de métastases osseuses en créant une niche cancéreuse. Nous déterminerons si ces microARN et snoARN peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour prédire la rechute osseuse chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. De même, la valeur du biomarqueur de ZNF217 et de ses variants dans la prédiction de l'apparition de métastases osseuses sera évaluée.
De nouvelles thérapies seront testées sur des modèles animaux de maladies osseuses malignes. À cet égard, les immunothérapies se sont révélées prometteuses sans précédent en clinique, augmentant considérablement la survie globale des patients atteints de cancers à un stade avancé (par exemple, mélanome, NSCLC). Le bénéfice de ces immunothérapies sur le traitement des patients atteints de cancer avancé et de métastases osseuses reste cependant largement méconnu. De plus, le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) peut être associé à une arthrite inflammatoire, qui pourrait être délétère pour les patients présentant des métastases osseuses. Pour répondre à cette question, nous caractériserons les déterminants locaux de l'inflammation dans les métastases osseuses et développerons un modèle animal syngénique de métastases osseuses NSCLC pour évaluer les effets des modulateurs immunitaires utilisés pour traiter les événements indésirables liés à l'arthrite induits par la thérapie ICI.


Publié le 11 avril 2023